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古朵生物:第一个控制脂肪酸合成的蛋白质

上海古朵生物科技有限公司发布时间:2020/3/25 11:00:08

古老的结核病仍然是当今死亡率的传染病——据世界卫生组织(WHO)统计,每年约900万人感染结核病,每年约140万人死于结核病。结核分枝杆菌主要攻击人类的肺部,也损害其他器官。对结核分枝杆菌来说,抑制其脂肪酸合成是对抗这种传染性细菌的重要目标之一。

脂肪酸合成酶(FAS)被认为是最复杂的细胞机制之一。酵母、真菌和结核感染性分支杆菌的FAS酶的结构差异较大,但是它们在涉及脂肪酸生产的结构上是非常相似的,酵母FAS的发现也适用于细菌FAS,而人体细胞的在三维结构上与它们又有足够的差异,因此,开发分支杆菌FAS特异性抑制剂就可以有效地停止病原体增殖。

Max Planck生物物理化学研究所的Holger Stark和Ashwin Chari团队花了6年时间刷新了对FAS活性控制的认识,为开发抑制分支杆菌脂肪酸生物合成的活性化合物,或酶法修饰酵母FAS开辟了新的可能性。为对抗结核病搭建了更好的起点。

在酵母中,FAS呈桶形,有2个圆顶和6个反应室。要形成脂肪酸(主要是棕榈酸,palmitic acid)需要7个反应步骤和不同的分子集团。每个步骤由脂肪酸工厂不同部分的酶催化。在这个过程中,脂肪酸需要从一种酶转移给另一种酶,完成任务的分子穿梭机名叫酰基载体蛋白(ACP)。

最初,当博士生Kashish Singh向Ashwin Chari展示纯化的FAS含有一个额外的亚单位时,合作博士生Benjamin Graf和Singh的个想法是样本被污染了,实验白做了!

但是Chari对他们的研究结果是这样解释的:如果这个结构不是杂质,而是一个以前未知的FAS的组成部分呢?又经过了两年多努力,最终他们证实,它确实属于FAS,研究人员将它命名为γ亚单位。“由于现在使用的纯化方法更为苛刻,这可能导致了几十年来γ亚单位的未被发现。

下一个挑战是解决有和没有γ亚单位的FAS三维结构,进而阐明该组件的功能。为此,Graf和Singh将X射线结构分析与低温电子显微镜结合起来。

漫长的实验终于取得了成效。他们现在在《Cell》发文,报道γ亚单位在脂肪酸生产的初期阶段辅助将脂肪酸工厂重置到起始位置。γ亚单位定义了FAS内的功能分区,它能改变FAS的结构使ACP的穿梭路径更短。

这个新认识还可用于对抗癌症。因为快速生长的癌细胞需要大量能量,许多肿瘤的脂肪酸生物合成工厂比正常身体细胞多,减少脂肪酸合成也可以抑制癌细胞增殖。

反过来,脂肪酸是化妆品、肥皂、活性药物、生物燃料和调味料的组成,可持续地生物合成脂肪酸有助于摆脱现阶段对原油化工和植物油的依赖。酵母细胞生产的功能性脂肪酸可能在未来取代化石燃料。

阅读人数:202 原创作者:上海古朵生物科技有限公司

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