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为啥细胞焦亡这么火？岑特新闻√

阅读次数：1608 发布时间：2020/1/17 10:10:39

说起细胞凋亡大家都很熟悉，那细胞焦亡呢？相信很多小伙伴对这个概念并不陌生，毕竟这个概念的提出已经有一段时间了。2005 年，Susan L. Fink1、Brad T. Cookson 在 Infect Immun 发表文章，发现并定义了细胞焦亡现象。
细胞焦亡 (pyroptosis) 是细胞程序性死亡的一种方式。与凋亡不同的是，细胞焦亡伴随着炎症反应，在形态学上同时具有坏死和凋亡的特征。细胞焦亡的发生首先由模式识别受体 (pattern recognition receptor，PRR) 识别病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular pattern，PAMPs) 和危险相关分子模式 (danger-associated molecular patterns，DAMPs)，而后促进炎症小体的转录和表达。细胞焦亡分为经典途径和非经典途径。半胱天冬氨酸蛋白酶 (caspases) 是细胞焦亡中起关键作用的蛋白酶，经典途径由半胱天冬氨酸蛋白酶 1(caspase-1) 介导，而非经典途径中由 Caspase-4/5/11 介导。Caspases 可以诱导 gasdermin-D(GSDMD) 的活化和炎症因子白介素 1β(interleukin-1β，IL-1β) 和 IL-18 的分泌，引起细胞肿胀、溶解和炎症反应。

今天，我们就从三部分：焦亡发生机理；焦亡检测方法；焦亡研究领域，来认识一下 “焦亡” 这个小伙伴。

那么，想要了解细胞焦亡，我们先从 “炎性小体” 和 “细胞坏死” 的经典综述着手。
一、焦亡发生机理

Inflammasomes in health ａnd disease
doi:10.1038/nature10759

炎性小体是一类包裹着 NLRP3、NLRC4、AIM2、NLRP6 蛋白复合物，其可以通过炎性小体识别多种微生物、应激以及损伤信号，然后直接激活 Capase1，随后诱发促炎因子的分泌，zui终导致细胞焦亡。在细菌感染以及调控代谢及免疫应答过程中，炎性小体都起着很重要的作用。

Fig.1. 在细菌感染或自发炎症疾病中，炎症小体调控炎症反应

Fig.2. 代谢综合征中的炎性小体的作用

Fig. 3. 炎性小体调控多种组织的体内平衡以及粘膜中的免疫应答

The Inflammasomes
DOI 10.1016/j.cell.2010.01.040

炎性小体是由多种蛋白质组成的复合体，此概念由 Tschopp 研究小组于 2002 年首次提出。炎性小体能够调节胱冬肽酶-1（caspase-1）的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体 pro-IL-1β和 pro-IL-18 的切割成熟。其还能调节 caspase-1 依赖的细胞焦亡。
这篇综述中，介绍了正常的炎性小体和疾病中异常调控的炎性小体的功能。并详细讨论了含有传感蛋白 NLRP1、NLRP3、IPAF、AIM2 炎性小体的激活机制。

Fig.1. 传感蛋白 NLRP1、NLRP3、IPAF、AIM2 炎性小体的激活机制

Recognition of Bacteria by Inflammasomes
doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095944

这篇综述是介绍含有 NLR、PYHIN 传感蛋白的炎性小体，在探察细菌感染以及启动固有免疫应答的不同机制。

炎性小体在触发内源性免疫应答中起着非常重要的作用，其作为激活炎症半胱天冬酶蛋白酶的平台。Capase1 通过切开 IL-1beta 和 IL-18 启动固有免疫应答，促进其激活和释放。有一些已经被报道过的含有特定传感蛋白的炎性小体，可以探测并快速启动固有免疫应对多种的以及快速进化的细菌。

Mechanisms ａnd Functions of Inflammasomes
doi: 10.1016/j.cell.2014.04.007

已经有相关研究报道了炎性小体在应对危险时分泌 IL-1beta、IL-18 的精细调控机制。激活经典或非经典的 Caspase1、11 炎性小体，依然能触发细胞焦亡以应对感染。临床上，抗 IL-1 的药物已经开发用于控制自身免疫性疾病。

Fig.1. 引发并激活 NLRP3 炎性小体的信号通路

Roles of Caspases in Necrotic Cell Death
doi:10.1016/j.cell.2016.11.047

Caspase 在介导炎症应答以及细胞凋亡中起着重要作用。而现在已经报道其可以介导了另外两种程序性细胞死亡：细胞焦亡、细胞坏死。

Programmed cell death as a defence against infection
doi:10.1038/nri.2016.147

真核细胞受到物理伤害会触发细胞坏死。而细胞本身也会由不同的信号通路介导的程序性死亡调控。这篇综述介绍了细胞焦亡相关通路。

Fig.1. 在应激感染的细胞焦亡过程中的调控通路

二、焦亡检测方法
我们整体了解了细胞焦亡的研究进展和调控通路后，熟悉细胞焦亡的检测方法就更显得尤为重要。下面我们来一起了解一下目前焦亡检测方法有哪些呢？
1、形态变化
①扫描电镜观察细胞形态
②TUNEL 染色
③免疫荧光染色 (GSDMD/GSDME)

2、检测焦亡相关蛋白
①q-PCR/Western Blot 方法检测焦亡相关基因或蛋白的表达水平
(例如，Caspase-1、4、5、11;GSDMD ; CleavedCASP-3 等)

②ELISA 试剂盒检测 IL-1β、IL-18 等炎症因子的水平
③MTT 法测定细胞活力

三、焦亡研究领域
细胞焦亡是机体重要的免疫反应，在拮抗感染和内源性危险信号中发挥重要作用。广泛参与肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展。
(1) 细胞焦亡与感染性疾病
在病原体感染时，适度的细胞焦亡可清除致病微生物，而过度的细胞焦亡在导致细胞死亡的同时，释放炎症因子，扩大炎症反应，造成发热，低血压、败血症等症状。以败血症为例，败血症是由致病菌侵入血液系统，并在其中生长繁殖，产生毒素，引起全身性感染，*新研究表明，细胞自噬相关基因 Atg7 沉默后，可激活细胞焦亡途径。
(2) 细胞焦亡与代谢性疾病
因代谢障碍或代谢旺盛等原因引起的疾病称为代谢性疾病，常见的有糖尿病、痛风、糖尿病性心肌病等。以糖尿病性心肌病为例，由心肌细胞死亡引起，*新的研究显示高血糖可以造成活性氧的产生增加，进而上调 NF-κB 和 TXNIP，NF-κB 又可以上调 NLRP3、IL-1β前体以及 IL-18 前体的表达;TXNIP 通过改变 NLRP3 的结构激活 Caspase-1，活化的 Caspase-1 一方面切割 Gasdermin D，形成含有 Gasdermin D 氮端活性域的肽段，诱导心肌细胞膜穿孔、破裂，释放内容物，引起炎症反应;另一方面，活化的 Caspase-1 对 IL-1β和 IL-18 的前体进行切割，形成有活性的 IL-1β和 IL-18，并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。
(3) 细胞焦亡与神经系统疾病
神经系统疾病包括脑损伤，癫痫等。以癫痫为例，研究发现，癫痫发作可通过钾离子外流等途径激活 NLRP1 炎症体，进而激活依赖 Caspase-1 的焦亡途径，导致癫痫进一步发展。
(4) 细胞焦亡与动脉粥样硬化
在动脉粥样硬化的发展中，炎症被认为是启动和驱动动脉粥样硬化的主要因素。在高血脂、氧化修饰的低密度脂蛋白等几次下，激活 Caspase-1，介导血管内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞的焦亡与炎症反应，导致血管扩张功能障碍、坏死中心的形成，粥样硬化斑块的稳定，*终造成动脉粥样硬化。
(5) 细胞焦亡与肿瘤
有研究发现，在 ROS 及细胞毒素的作用下，JNK 激酶被激活并转移到细胞核内，促进焦亡相关基因的表达，启动焦亡的形成，控制肿瘤的发展。

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