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上海中科院揭示胰高血糖素受体结构岑特新闻√

阅读次数：366 发布时间：2020/3/23 11:01:16

G蛋白偶联受体（GPCRs）在细胞信号转导中起重要作用，也是许多疾病的重要治疗靶点。GPCRs与细胞外激动剂结合后，通过招募不同的G蛋白（Gs、Gi、Gq等）介导多种生理功能，从而刺激多种信号传导途径。GPCR与特异性G蛋白的选择性偶联对受体的生物学作用至关重要。

到目前为止，决定单个GPCR如何识别不同G蛋白亚型的分子细节仍不清楚，从而限制了对GPCR信号转导机制的理解。

3月20日发表在《Science》杂志上的一篇文章，来自中国科学院岑特药物研究所吴蓓丽和赵强领导的小组，中国科学院生物物理研究所孙飞领导的小组，莫纳什大学Denise Wootten领导的小组，用低温电子显微镜（cryo-EM）测定了人胰高血糖素受体（GCGR）与其同源激动剂胰高血糖素（glucagon）及其不同类别G蛋白（Gs或Gi）复合物的两种结构。

这些结构首次提供了GPCR与不同G蛋白亚型相互作用的详细分子图，意外地揭示了许多控制G蛋白特异性的分子特征，从而大大加深了对GPCR信号机制的理解。

GCGR是B型GPCR家族的一员，通过触发肝脏中葡萄糖的释放对葡萄糖稳态至关重要，使其成为2型糖尿病和肥胖症的潜在药物靶点。

尽管GCGR通过Gs信号传导发挥其典型的生理作用，但它也可以与其他G蛋白如Gi和Gq结合。2017年和2018年，中国科学院岑特药物研究所的科学家确定了全长GCGR与负变构调节剂或部分肽激动剂结合的晶体结构，为B类GPCRs的信号识别和调制提供了见解。

这一次，科学家们通过解决GCGR与两种具有相反生物活性的转导蛋白结合的复杂结构，取得了进一步的进展。本研究为多效GPCR-G蛋白偶联和G蛋白特异性的研究提供了有价值的见解。值得注意的是，它揭示了GCGR的第六跨膜螺旋（helix VI）在两个G蛋白结合的GCGR结构中采用类似的向外移动，形成一个共同的结合腔来容纳Gs和Gi。这与基于先前确定的GPCR-G蛋白复合物结构的假设相反，该假设认为helix VI的位置差异是Gs和Gi耦合特异性的主要判别因子。

在GCGR-G蛋白复合物结构中观察到的共同G蛋白结合囊与GCGR的信号多聚性相一致，并允许激活各种途径的效率。尽管GCGR通过共同的囊袋与两种G蛋白偶联，但其作用模式不同，这就解释了G蛋白的特异性。GCGR与Gs之间的相互作用界面比Gi大得多，因而Gs与受体的结合亲和力较高。这为GCGR与Gs的优先耦合提供了结构基础。

基于GCGR-Gs和GCGR-Gi复合物的结构，科学家们利用诱变、G蛋白活化和细胞信号转导等技术进行了广泛的功能研究，探讨了受体-G蛋白结合界面关键残基在Gs和Gi活化中的作用。

结果表明，受体胞内环和残基侧链的构象差异足以指导G蛋白的选择性。受体的第二个胞内环（ICL2）和helix VII/VIII连接的相互作用在Gs偶联中起着关键作用，而另外两个胞内环（ICL1和ICL3）和受体疏水性胞内结合腔对Gi识别更为重要。

这些发现扩展了对GPCR激活、多效性偶联和G蛋白特异性的认识，为药物的发现提供了新的机会，通过设计有偏见的配体来选择性地阻断一个特定的信号通路，从而减少副作用。